南湖新闻网讯（通讯员 张金 戴欣馨 韩凯）近日，韩鹤友教授带领的化学生物学团队在肿瘤精准治疗研究方面获得新进展，相关成果发表分别以 “A Chimeric Peptide Logic Gate for Orthogonal Stimuli-Triggered Precise Tumor Therapy”和“Tumor-triggered transformation of chimeric peptide for dual-stage-amplified magnetic resonance imaging and precise photodynamic therapy”为题目发表在学术期刊《Advanced Functional Materials》和《Biomaterials》上。

磁共振成像（MRI）做为一项常规的诊断方法在临床已使用了很多年，但基于超顺磁钆离子（Gd3+）的商业化小分子造影剂仍面临着质子弛豫效率低，快速代谢清除及灵敏度差等问题，对肿瘤疾病的早期诊断和精准治疗带来巨大的困扰。 《Biomaterials》上的论文成功制备出了诊疗一体、能重组装的多功能两亲性嵌合肽Ppdf-Gd，结构序列为PpiX-PEG8-SSSPLGLAK (DOTA-Gd)-PEG6-F4，其中光敏剂PpiX用于光动力治疗；DOTA-Gd用于核磁共振成像；功能多肽序列PLGLA和4个苯丙氨酸（F4）用于特异性识别MMP-2以及驱动纳米颗粒重组装为纳米纤维。

Ppdf-Gd可被基质金属蛋白酶-2（MMP-2）特异性识别，并在生理条件下自组装成球形纳米颗粒，进一步在MMP-2酶过表达的肿瘤区域进行重组装，实现由球型到纤维的形貌转化。这种转换可增加肿瘤区域的Gd含量和Gd螯合物的弛豫率，进而增强肿瘤组织的磁共振成像（MRI）效果。活体实验结果显示，本研究提出的具有肿瘤特异性响应转化策略，实现了对肿瘤的MRI双重放大及精确光动力治疗。

研究发现，肿瘤微环境中的基质细胞对肿瘤侵袭和转移的形成起着重要地促进作用。肿瘤微环境响应及智能药物输送系统在肿瘤治疗中受到越来越多的关注，而肿瘤组织的精确识别是阻碍药物成功递送的关键。

《Advanced Functional Materials》上的论文将广泛用于计算机、通信等领域的逻辑门策略引入到肿瘤的治疗研究中，设计、创制了肿瘤微酸性和基质金属蛋白酶正交刺激响应性的嵌合肽Pep-DMA，实现了逻辑门控制的药物肿瘤靶向运输与精准治疗。

逻辑门（Logic Gates）是集成电路上的基本组件，广泛用于计算机、通信等领域。与门（AND gate）是执行“与”运算的基本逻辑门电路，包括a、b两个输入端和一个c输出端。当a和b的输入同时为高电平（逻辑1）时，电路导通，c端有高电平输出（逻辑1）；而当a为高电平（逻辑1）、b为低电平（逻辑0）或a为低电平（逻辑0）、b为高电平（逻辑1）时，电路均不能导通，c端输出为低电平（逻辑0）。

研究者将逻辑门策略引入到肿瘤治疗研究中，设计、创制了肿瘤微酸性（a为逻辑1）和基质金属蛋白酶（b为逻辑1）正交刺激响应性的嵌合肽Pep-DMA。两亲性多肽Pep-DMA可以自组装成球形纳米颗粒，聚乙二醇（PEG8）和二甲基马来酸酐（DMA）基团的存在促使多肽Pep-DMA在正常生理环境中自组装成带负电荷的纳米粒子，赋予Pep-DMA在循环过程中抵抗蛋白质吸收和非特异性细胞摄取的能力。在肿瘤组织微酸性和基质金属蛋白酶正交刺激下（a和b均为逻辑1），pH敏感的DMA基团分离，同时PLGVR序列则被基质金属蛋白酶水解，从而实现纳米自组装体表面负电荷到正电荷逆转，加速细胞摄取。实验结果表明，单一刺激因子微酸性或者基质金属蛋白酶均不能够介导纳米自组装体表面电荷的反转，只有二者同时存在时才可实现这一过程。H22荷瘤小鼠活体实验结果显示，该逻辑门策略下的智能药物输送系统可以有效抑制H22肿瘤的生长，实现了药物肿瘤靶向运输与精准治疗，为解决肿瘤药物递送过程中的肿瘤组织精准识别难题提供了一个新的思路。

上述研究成果获得国家自然科学基金、国家重点研究发展计划及校自主创新项目资助。

论文链接：https://DOI: 10.1016/j.biomaterials.2018.08.026 

https:// DOI: 10.1002/adfm.201804609 

审核人：韩鹤友